九十九島の豊かな海に恵まれた佐世保は、魚介の宝庫。西日本屈指の規模を誇る佐世保魚市場には、毎日多くの新鮮な魚が水揚げされます。まるまる太ったトラフグや、日本有数の漁獲高を誇るマダイをはじめ、夏の岩ガキ、冬の真ガキと、牡蠣の養殖も盛んです。また、県内有数の畜産地帯でもあり、長崎和牛は市が誇る特産品のひとつです。
さらに、佐世保といえば軍港のまち。旧日本海軍と海上自衛隊にちなんだ料理を、街のいたるところで提供しています。中でもカレーやビーフシチューは、明治時代に日本海軍がまとめた「海軍割烹術参考書（かいぐんかっぽうじゅつさんこうしょ）」に起源をもつ奥深い料理。「レモンステーキ」や「入港ぜんざい」も、佐世保ならではの料理です。全国的に有名な佐世保バーガーは、実は決まったレシピはありません。このため、店ごとに具もソースも様々。JR佐世保駅構内の「佐世保観光情報センター」では、佐世保バーガーマップを配布しています。
お土産の定番は、「九十九島せんぺい」や、柚子餡をクッキーで挟んだ「ぽると」。佐世保市北部で生産されている世知原茶（せちばるちゃ）は、蒸し製玉緑茶（むしせいたまりょくちゃ）と呼ばれる大変珍しいお茶です。